Câncer é o nome genérico para um conjunto de mais de cem doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e demais sistemas. O câncer surge a partir de uma mutação genética, isto é, em decorrência de alterações em genes que ocasionam uma quebra no crescimento e diferenciação celular normal. De forma simplificada acontece da seguinte forma: ocorre uma alteração do DNA da célula sadia fazendo com que, consequentemente, essa célula passe a receber instruções erradas para a suas atividades, sendo assim, uma célula alterada se torna cancerosa. As células cancerosas dividem-se indefinidamente e acabam não respondendo aos mecanismos de controle, podendo invadir tecidos normais, como também podem migrar para outras partes do corpo diferentemente de onde iniciou (sítio primário), esse processo é chamado de metástase, após passar por mutações gênicas, quando alteradas podem iniciar a formações de tumores sejam benignos ou malignos. Muitas das células cancerosas que se desprendem do tumor primário morrem sem causar quaisquer problemas. Mas, algumas chegam a uma nova área, onde começam a crescer e formar novos tumores. Em geral, esse processo conhecido como carcinogênese ocorre de forma lenta, podendo levar anos até o aparecimento do tumor, isto é, a transformação de uma célula normal em uma célula cancerosa acontece por meio do amontoamento de alterações genéticas envolvendo diversas categorias de genes, especialmente os genes supressores de tumor.
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| Fonte: INCA |
Os genes supressores tumorais, também conhecidos como anti-oncogenes, são genes recessivos normais que estão presentes em todas as células, onde a ausência dos genes supressores, ou por inativação ou mutação, leva o maior risco de desenvolver câncer. Os anti-oncogenes tem como principal função retardar a divisão celular reparando os erros do DNA ou indicando quando as células devem morrer, ou seja, indicam o processo de apoptose ou morte celular programada. Como os genes supressores de tumor inibem o crescimento celular, para uma célula sadia alterada se manifestar como uma célula cancerosa é necessário que o gene supressor esteja ausente ou defeituoso em todo o cromossomo. Só para relembrarmos, genes são segmentos de DNA que contêm o código para uma proteína específica funcionar em um ou mais tipos de células, sendo que são os cromossomos que portam os genes e um cromossomo tem centenas de genes. Recapitulando mais um pouquinho, cada célula humana contém 23 pares de cromossomos (total de 46 cromossomos), imagine quantos genes? Algumas alterações e traços no corpo humano são provocados por genes anormais ou pela ausência dos mesmos, como no caso do câncer. Sendo assim, quando o gene supressor de tumor for danificado por mutações ele não codificará as proteínas responsáveis pelo controle do processo de divisão celular.
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| Fonte: Khanacademy |
Quando se fala em genes supressores de tumor, o gene mais estudado é o TP53, que é um fator de transcrição que atua como um sensor de dano no DNA e da sinalização oncogênica. A mutação do TP53 induz o aumento de uma população celular geneticamente instável, sendo esse gene o responsável pela maioria dos cânceres humanos. O gene TP53 codifica a proteína P53 servindo de resposta a danos celulares, onde também induz a apoptose ao DNA danificado e por conta das mutações nesse gene acabam ocasionando a perda de função. O TP53 (GeneID: 7157) está localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13). Esse gene foi descoberto através da investigação feita no vírus símio 40 (SV40), que foi contaminado em ratos visando uma proteína ainda, na época de 79, desconhecida que causou células cancerosas. O nome P53 foi dado originalmente a esta proteína devido o seu peso, 53 quilos Dalton (kDa). Ainda o gene P53 interage com o gene P21 permitindo o reparo do DNA danificado por inibição das Cdks, impedindo a continuidade do ciclo celular.
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| Fonte: docplayer |
Mas como ocorre o reparo do DNA? Primeiro vamos relembrar o ciclo celular. Existe quatro fases no ciclo celular: G1 (e G0), S, G2 e M. Na fase G1 ocorre a expressão de genes e a síntese de proteínas onde permite o crescimento celular e a produção de proteínas fundamentais para a síntese de DNA assim permitindo que a célula entre na fase S (síntese). Na fase S, a célula replica seu DNA onde agora passa a ter 2 fitas completas de DNA onde possibilita a célula mãe se dividir em duas células-filhas, cada uma duas com duas cópias completas de DNA. Durante a fase G2 a célula cresce e sintetiza proteínas suficientes para as duas células-filhas, após completar essa fase e os checkpoints da divisão, entra na fase M que é a fase final. Na fase M onde ocorre a citocinese e enfim, a célula mãe se origina em duas células-filhas. A P53 controla esse processo emitindo para a célula a informação do momento certo para se dividir e também quando deve parar. Este gene está comumente alterado na maioria dos cânceres invasivos onde são detectadas em aproximadamente 50% de todos tipos de câncer no mundo, tornando este gene o alvo mais comum de alterações genéticas no processo neoplásico.
REFERÊNCIAS UTILIZADAS
FETT-CONTE, A. C., SALLES, A. B. C. F. A importância do gene p53 na cardiogênese humana. Rev. bras. hematol. hemoter., 2002, 24(2): 85-89.
MAGLUTA, E. P. S. Linhagem multifatorial dos mecanismos de resistência ao tratamento em linhagens celulares derivadas do linfoma de Burkitr. INCA (dissertação). Rio de Janeiro, 2007.
SOUZA, S. C. Identificação de Mutações Germinativas no Gene TP53 em Mulheres com História Familiar de Câncer de Mama. Dissertação (mestrado) - UERJ, 2005.
Instituto Nacional de Câncer (INCA). Como se comportam as células cancerosas? Disponível em: LINK. Acesso em: 06 de novembro de 2019.
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